藥品生產質量管理規范（2010年修訂）附錄2

原料藥

 

第一章 范疇

第一條 本附錄適用于非無菌檢測原料藥生產制造及無菌檢測原料藥生產制造中非無菌檢測生產制造工藝流程的實際操作。

第二條 原料藥生產制造的起始點及工藝流程理應與申請注冊準許的規定一致。

第二章 棚與設備

第三條 非無菌檢測原料藥特制、干躁、破碎、包裝等生產制造實際操作的曝露自然環境應當D級潔凈棚的規定設定。

第四條 檢測標準中有熱原或細菌內毒素等檢測新項目的，棚的設計方案理應需注意避免微生物菌種環境污染，依據設備的預訂主要用途、加工工藝規定采取有效的控制方法。

第五條 質量管理試驗棚通常理應與生產制造棚分離。當生產制造使用不危害檢測結果的精確性，且檢測實際操作對生產制造也無不良危害時，正中間操縱試驗棚可建在生產制造棚里。

第三章 機器設備

第六條 設備需要的潤滑液、加溫或降溫物質等，理應防止與正中間商品或原料藥直接接觸，以防危害正中間商品或原料藥的品質。當一切偏移以上規定的狀況產生時，理應開展分析和適當解決，確保對設備的品質和主要用途無不良影響。

第七條 生產制造宜應用密閉式機器設備；密閉式機器設備、管路可以按置于棚外。應用存放同業機器設備或開啟機器設備使用時，理應有防止環境污染的對策。

第八條 應用同一機械設備生產多種多樣化工中間體或原料藥種類的，理應表明機器設備可以同用的合理化，并有避免交差環境污染的對策。

第九條 無法清洗的設施或構件理應專用型。

第十條 機器設備的清理理應合乎下列規定：

（一）同一機器設備規模性同一原料藥或分階段生產制造持續多個批號時，宜間距恰當的時間段對機器設備實現清理，避免污染物質（如溶解物質、微生物菌種）的積累。若有危害原料藥品質的殘余物，拆換批號時，務必對機器設備實現充分的清理。

（二）非專業設備拆換種類生產制造前，務必對機器設備（尤其是以粗品特制逐漸的非專業設備）開展充分的清理，避免交差環境污染。

（三）對殘余物的可接納規范、清理安全操作規程和清潔液的挑選 ，理應有明文規定并詳細說明原因。

第十一條 非無菌檢測原料藥特制加工工藝自來水最少理應合乎純水系統的檢測標準。

第四章  原材料

第十二條 入廠原材料理應有恰當標志，經抽樣（或檢測達標）后，可與目前的庫存量（如儲罐中的有機溶劑或原材料）混和，經海關放行后混合物質料即可應用。理應有避免將原材料錯放進目前庫存量中的安全操作規程。

第十三條 選用非專用型槽罐車運輸的大宗商品原材料，理應采用恰當方法防止來源于槽罐車而致的交差環境污染。

第十四條 大的存儲器皿以及應附零配件、入料管道和進料管道都應該有適度的標志。

第十五條 理應對每次原材料最少做一項辨別實驗。如原料藥制造業企業有經銷商稅務系統時，經銷商的檢測報告可以用于取代其他新項目的檢測。

第十六條 加工工藝改性劑、有危害或有有毒的原材料、其他獨特原材料或遷移到本公司另一生產制造場所的原材料可以免檢標志，但務必得到經銷商的檢測報告，且檢驗報告表明這種原材料符合要求的檢測標準，還應該對其器皿、標識和生產批號開展目檢給予確定。免檢標志理應表明原因并有宣布紀錄。

第十七條 理應對初次購置的最開始三批原材料全檢達標后，即可對后面批號開展一部分項目的檢測，但理應按時開展全檢，并與廠商的檢測報告較為。理應按時評定經銷商檢測報告的穩定性、精確性。

第十八條可在棚外儲放的原材料，理應儲放在適度器皿中，有清楚的標志，并在打開和應用前理應開展適度清理。

第十九條必需時（如長期性儲放或存儲在熱或濕氣大的條件中），理應依據狀況再次評定原材料的品質，明確其適用范圍。

第五章 認證

 第二十條理應在工藝驗證前明確設備的重要品質特性、危害商品主要品質特性的核心加工工藝主要參數、基本生產制造和技術操縱中的核心加工工藝主要參數范疇，根據認證證實加工工藝使用的再現性。

重要品質特性和技術主要參數通常在產品研發環節或依據歷史文獻和數據信息明確。

第二十一條 認證理應包含對原料藥品質（尤其是純凈度和殘渣等）有主要危害的主要實際操作。

第二十二條 認證的方法：

（一）原料藥生產工藝流程的校驗方式一般應是前認證。因原料藥不常常生產制造、批數很少或生產工藝流程已經有變動等緣故，無法從原料藥的可重復性生產制造得到現有的數據信息時，可開展同歩認證。

（二）如沒有產生因原材料、機器設備、系統軟件、設備或生產工藝流程更改而對原料藥品質有影響的重大變更時，可除外開展回顧性分析認證。該驗證方式適用以下狀況：

1.重要品質特性和重要加工工藝參數均已明確；

2.已設置適宜的正中間操縱新項目和達標規范；

3.除實際操作員工差錯或常見故障外，從沒發生比較大的加工工藝或設備不達標的問題；

4.已確立原料藥的殘渣狀況。

（三）回顧性分析認證的批號理應是認證環節中有象征性的生產制造批號，包含不過關批號。理應有非常多的批頻次，以證實加工工藝的平穩。必需時，可以用備用檢測得到的信息做為回顧性分析認證的填補。

第二十三條 認證方案：

（一）理應依據制作工藝的復雜和加工工藝變動的類型決策工藝驗證的運作頻次。前認證和同歩認證通常選用持續的三個達標批號，但在某種情形下，必須越來越多的批號才可以確保加工工藝的一致性（如繁雜的原料藥生產工藝流程，或周期時間較長的原料藥生產工藝流程）。

（二）工藝驗證期內，理應對重要加工工藝技術參數開展監管。與品質不相干的主要參數（如與環保節能或設施應用有關操縱的主要參數），不用納入工藝驗證中。

（三）工藝驗證理應證實每一種原料藥中的殘渣都是在要求的程度內，并與技術產品研發環節明確的殘渣程度或是重要的臨床醫學和毒理學科學研究批號的殘渣數據信息非常。

第二十四條 清理認證：

（一）清理安全操作規程通常理應開展認證。清理認證一般理應對于污染物質、常用原材料對原料藥品質有較大風險性的情況及加工工藝流程。

（二）清理安全操作規程的認證理應體現機器設備現實的運用狀況。假如好幾個原料藥或正中間商品同用同一機械設備生產，且選用同一安全操作規程開展清理的，則可選用有象征性的里面商品或原料藥做為清理認證的參照。理應依據溶解性、無法清洗的水平及其殘余物的程度來挑選 清理參照，而殘余物的程度則需依據活力、毒副作用和可靠性明確。

（三）清理認證計劃方案理應詳細說明需清理的目標、清理安全操作規程、采用的清潔液、可接納程度、需監管的主要參數及其檢測方式。該計劃方案還應該表明試品種類（有機化學或微生物菌種）、抽樣部位、取樣標準和試品標志。專用型生產設備且產品品質平穩的，可選用目檢法明確可接納程度。

（四）取樣標準包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以對不可溶和可溶性殘余物開展檢測。

（五）理應選用工作經驗證的精確度高的統計分析方法檢驗殘余物或污染物質。每一種統計分析方法的檢出限務必充足靈巧，能檢驗殘余物或污染源的程度規范。理應明確統計分析方法可實現的利用率。殘余物的程度規范理應行之有效，并依據最有毒的殘余物來明確，可依據原料藥的藥理學、毒理學或生理學活力來明確，也可依據原料藥生產制造中最有毒的成分來明確。

（六）對需操縱熱原或細菌內毒素環境污染水準的生產工藝流程，理應在機器設備清理認證文檔中有詳盡論述。

（七）清理安全操作規程工作經驗證后理應按認證中設置的檢測方式按時開展檢測，確保日常生產制造中安全操作規程的實效性。

第六章 文檔

第二十五條 公司應該依據加工工藝規定、對產品品質的危害水平、原材料的性能及其對供貨商的品質評定狀況，明確有效的原材料檢測標準。

第二十六條 正中間商品或原料藥生產制造中采用的一些原材料，如加工工藝改性劑、密封圈或其他原材料，很有可能對品質有主要危害時，也理應制訂相對應原材料的檢測標準。

第二十七條 原料藥的生產制造工藝規程理應包含：

（一）所制造的里面商品或原料藥名字。

（二）標著名字和編碼的原材料和正中間設備的詳細明細。

（三）精確闡述每一種原材料或正中間設備的進料量或加料比，包含數量單位。假如加料量不固定不動，理應標明每一種大批量或產出率的計算方式。若有書面通知，可制訂加料量有效變化的范疇。

（四）生產制造地址、關鍵機器設備（型號規格及材料等）。

（五）生產制造實際操作的詳細描述，包含：

1.實際操作次序；

2.常用加工工藝技術參數的范疇；

3.取樣標準表明，常用原材料、正中間商品及產品的檢測標準；

4.進行單獨流程或全部工藝技術全過程的期限（如適用）；

5.按生產制造環節或期限測算的預估成品率范疇；

6.必需時，需遵循的獨特防范措施、常見問題或相關參考內容；

7.可確保正中間商品或原料藥適用范圍的存儲規定，包含標識、包裝制品和獨特存儲標準及其限期。

第七章 企業生產管理

第二十八條 生產制造實際操作：

（一）原材料理應在適合的前提下稱重，以防干擾其適用范圍。稱重的設備理應具備與應用目地相一致的精密度。

（二）如將原材料散裝后用來生產制造的，理應應用恰當的散裝器皿。散裝器皿理應有標志并標出以下幾點：

1.原材料的命名或編碼；

2.接受生產批號或訂單編號；

3.散裝器皿中原材料的凈重或總數；

4.必需時，標出復檢或再次評定日期。

（三）重要的稱重或散裝實際操作理應有核查或有相似的調節方式。應用前，生產制造工作人員理應核查常用原材料恰當準確無誤。

（四）理應將生產過程中特定步驟的具體收率與預期收率較為。預期收率的范疇理應依據過去的試驗棚、研發或生產制造的統計數據來明確。理應對重要加工工藝步驟收率的偏差開展調研，明確偏差對相應批號產品品質的干擾或潛在性危害。

（五）理應遵循工藝規程中相關時限控制的要求。產生偏差時，理應作紀錄并開展點評。反映終點站或生產加工步驟的進行是依據正中間控制的抽樣和檢測來確認的，則不適合時限控制。

（六）需進一步生產加工的里面商品理應在適合的前提下儲放，保證其適用范圍。

第二十九條 生產制造的正中間控制和抽樣：

（一）理應充分考慮所生產制造原輔料的特點、反應類型、加工工藝步驟對產品品質危害的尺寸等要素來明確控制規范、檢測種類和范疇。早期制造的正中間控制嚴苛水平可較低，越貼近最后工藝流程（如分離出來和提純）正中間控制越嚴苛。

（二）有資格的制造單位工作人員可開展正中間控制，并可在質量控制單位事前準許的范疇內對生產制造實際操作開展需要的調節。在調整流程中產生的正中間控制檢測結果超標準通常不用開展調研。

（三）理應制訂安全操作規程，詳盡要求正中間設備和原輔料的取樣標準。

（四）應當安全操作規程開展抽樣，取樣后試品密封性完好無損，避免所出的里面設備和原輔料試品被環境污染。

第三十條 病毒感染的除去或消滅：

（一）應當工作經驗證的操作程序開展病毒感染除去和消滅。

（二）理應采用必需的對策，防止病毒除去和消滅實際操作后很有可能的病原體環境污染。存放同業實際操作棚理應與其他實際操作棚分離，并設單獨的空氣凈化系統系統軟件。

（三）同一機器設備通常不可用以不一樣商品或同一產品不一樣時期的提純實際操作。假如采用同一機器設備，理應采用恰當的清理和消毒措施，防止病毒根據機器設備或自然環境由上次提純實際操作帶到后面提純實際操作。

第三十一條原輔料或正中間設備的混和：

（一）此條中的混和指將合乎同一檢測標準的原輔料或正中間商品合拼，以獲得均一設備的加工工藝全過程。將來源于同一批的各一部分商品（好似一結晶體生產批號的里面商品分多次離心式）在制造中開展合拼，或將好多個批號的里面商品統一在一起作進一步生產加工，可做為生產工藝流程的構成部分，不視作混和。

（二）不可將不過關批號與其他達標批號混和。

（三）擬混合的每次商品均理應按規定的技術生產制造、獨立檢測，并滿足相對應檢測標準。

（四）混和實際操作可包含：

1.將多個小批號混和以提升大批量；

2.將同一原輔料的多批零頭商品混和變成一個批號。

（五）混和全過程理應進行控制并有詳細紀錄，混和后的批號理應開展檢測，確定其合乎檢測標準。

（六）混和的批紀錄理應可以上溯到參加混和的每一個獨立批號。

（七）化學性質尤為重要的原輔料（如用以內服液體中藥制劑或混懸劑的原輔料），其混和加工工藝理應開展認證，驗證包含證實混和批號的品質均一性及對重要特點（如粒度遍布、松相對密度和堆密度）的檢驗。

（八）混和很有可能對設備的可靠性造成不良干擾的，理應對最后混和的批號開展可靠性調查。

（九）混和批號的有效期限理應依據參加混和的最開始批號商品的生產制造日期明確。

第三十二條生產制造批號的劃定標準：

（一）規模性的原輔料，在一定間隔時間內生產制造的在要求程度內的勻質商品為一批。

（二）間歇性生產制造的原輔料，可由一定數目的商品經最終混和所得的的在要求程度內的勻質商品為一批。

第三十三條  環境污染的控制：

（一）同一正中間商品或原輔料的殘余物帶到后面多個批號中的，理應嚴苛控制。帶到的殘余物不可引進溶解物或微生物菌種環境污染，也不能對原輔料的殘渣遍布造成不良危害。

（二）生產制造實際操作理應可以避免正中間商品或原輔料被其他原材料環境污染。

（三）原輔料特制后的實際操作，理應需注意避免環境污染。

第三十四條 原輔料或正中間設備的包裝：

（一）器皿理應可以維護正中間設備和原輔料，使其在輸送和要求的存儲標準下不質變、不會受到環境污染。器皿不可因與設備產生反映、釋放出來化學物質或吸咐功效而危害正中間商品或原輔料的品質。

（二）理應對器皿開展清理，如正中間商品或原輔料的特性有需要時，還理應開展消毒殺菌，保證其適用范圍。

（三）應當安全操作規程對可以循環使用的玻璃容器開展清理，并除去或涂毀器皿上原來的標識。

（四）理應對需運輸的里面商品或原輔料的器皿采用恰當的封裝形式對策，有利于發覺封裝形式情況的轉變。

第八章 不過關正中間商品或原輔料的解決

第三十五條 不過關的里面設備和原輔料可按第三十六條、第三十七條的標準開展返工或再次生產加工。不過關原材料的最后解決狀況理應有紀錄。

第三十六條 返工：

（一）不符技術標準的里面商品或原輔料可反復明確生產工藝流程中的步驟，開展重結晶等其他物理學、有機化學解決，如水蒸氣蒸餾、過慮、層析、破碎方式。

（二）大部分批號都需要做好的返工，理應做為一個加工工藝步驟納入基本的生產工藝流程中。

（三）除已納入基本加工工藝的返工外，理應對將未反映的原材料回到至某一加工工藝步驟并反復開展化學變化的返工開展評定，保證正中間商品或原輔料的品質未遭受轉化成副產品和過多生成物的不良危害。

（四）經正中間控制檢驗說明某一加工工藝步驟并未進行，仍可按一切正常加工工藝再次實際操作，不屬于返工。

第三十七條再次生產加工：

（一）理應對再次生產加工的批號開展評定、檢測及必需的可靠性調查，并有完善的資料和紀錄，證實再次生產加工后的商品與原加工工藝制造的產品品質同樣。可選用同歩認證的形式明確再次生產加工的安全操作規程和預期結果。

（二）應當工作經驗證的操作程序開展再次生產加工，將再次生產加工的每一個批號的殘渣遍布與一切正常加工工藝制造的批號開展較為。基本檢測方式不能表明再次生產加工批號特點的，還理應選用其它的方式。

第三十八條原材料和有機溶劑的回收利用：

（一）回收生成物、正中間商品或原輔料（如從水解液或滲瀝液中回收利用），理應有經準許的回收利用安全操作規程，且回收利用的原材料或商品合乎與預訂主要用途相一致的檢測標準。

（二）有機溶劑可以回收利用。回收的有機溶劑在同種類同樣或差異的加工工藝步驟中再次應用的，理應對回收利用全過程開展控制和檢測，保證回收利用的有機溶劑合乎適度的檢測標準。回收利用的有機溶劑用以其他種類的，理應證實不容易對產品品質有不良危害。

（三）未采用過和收購的溶液混和時，理應有充足的統計數據說明其對加工工藝的適用范圍。

（四）回收利用的水解液和有機溶劑及其其他回收利用物品的回收利用與應用，理應有詳細、追朔的紀錄，并按時檢驗殘渣。

第九章 質量控制

第三十九條 原輔料檢測標準理應包含對雜物的控制（如有機化學殘渣、有機物殘渣、殘余有機溶劑）。原輔料有微生物菌種或細菌內毒素控制規定的，還理應制訂對應的程度規范。

第四十條 按可控的基本生產工藝流程生產制造的每一種原輔料理應有殘渣檔案資料。殘渣檔案資料理應敘述商品中具有的已經知道和不明的殘渣狀況，標明觀查到的每一殘渣的辨別或定性研究指標值（如保存期）、殘渣成分范疇，及其已確定殘渣的類型（如有機化學殘渣、有機物殘渣、有機溶劑）。殘渣遍布一般與原輔料的生產工藝流程和常用開始原材料相關，從綠色植物或動物組織制取的原輔料、發醇生產制造的原輔料的殘渣檔案資料通常不一定有殘渣布局圖。

第四十一條 理應按時將商品的殘渣剖析材料與申請注冊申請材料中的殘渣檔案資料，或與往常的殘渣數據信息相較為，查清原材料、機器設備運作主要參數和制作工藝的變動而致原輔料品質的轉變。

第四十二條 原輔料的不斷可靠性調查：

（一）可靠性考查試品的包裝方式和外包裝材料理應與發售商品同樣或差不多。

（二）一切正常大批量生產的最開始三批商品理應納入不斷可靠性調查方案，以進一步確定有效期限。

（三）有效期短的原輔料，在開展不斷可靠性調查時盡可能提升檢測次數。

第十章 選用傳統的發醇加工工藝生產制造原輔料的特別要求

第四十三條 選用傳統的發醇加工工藝生產制造原輔料的需要在生產過程中采用避免物破壞的對策。

第四十四條 加工工藝控制理應關鍵考慮到以下幾點：

（一）工作中菌苗的維護保養。

（二）注射和增加塑造的控制。

（三）發醇歷程中重要加工工藝技術參數的監管。

（四）菌體生長發育、產出率的監管。

（五）搜集和提純加工工藝全過程需維護正中間設備和原輔料不會受到環境污染。

（六）在恰當的生產制造環節開展微生物菌種環境污染水準監管，必需時開展細菌內毒素檢測。

第四十五條 必需時，理應認證培養液、寄主蛋清、其他與加工工藝、商品相關的殘渣和污染源的清除實際效果。

第四十六條 菌苗的維護保養和記載的儲存：

（一）僅有經認證的工作人員方能進到菌苗儲放的場地。

（二）菌苗的存儲標準理應可以維持菌苗生長發育工作能力做到標準水準，并避免環境污染。

（三）菌苗的運用和儲存標準理應有紀錄。

（四）理應對菌苗按時監管，以確認其適用范圍。

（五）必需時理應開展菌苗辨別。

第四十七條 菌苗塑造或發醇：

（一）在無菌技術前提下加上細胞基質、培養液、緩沖溶液和汽體，理應選用密閉式或封閉系統。原始器皿注射、轉種或投料（培養液、緩沖溶液）應用存放同業器皿實際操作的，理應有控制對策防止環境污染。

（二）當微生物菌種環境污染對原輔料品質有影響時，存放同業器皿的實際操作理應在恰當的控制自然環境下開展。

（三）實際操作員工理應衣著適合的工作服裝，并在解決培養液時采用獨特的防護措施。                                                              

（四）理應對重要加工工藝主要參數（如溫度、pH值、拌和速率、換氣量、工作壓力）開展監管，確保與要求的加工工藝一致。必需時，還應該對菌體生長發育、產出率開展監管。

（五）必需時，發酵設備理應清理、消毒殺菌或殺菌。

（六）菌苗培養液應用前理應殺菌。

（七）理應制訂檢測各工藝流程微生物菌種環境污染的安全操作規程，并要求所采用的對策，包含評定微生物菌種環境污染對產品品質的危害，明確清除環境污染使機器設備修復到常規的制造標準。解決被破壞的生產制造原材料時，理應對發醇歷程中查出的外源性微生物菌種開展辨別，必需時評定其對產品品質的危害。

（八）理應儲存全部微生物菌種環境污染和處置的紀錄。

（九）拆換種類生產制造時，理應對清理后的同用機器設備完成需要的檢驗，將交叉式環境污染的安全風險下降到最少水平。

第四十八條 獲得、分離出來和提純：

（一）獲得流程中的粉碎后去除菌體或菌體殘片、搜集菌體成分的實際操作棚和使用機器設備的設計方案，理應可以將環境污染風險性下降到最少水平。

（二）包含菌體消滅、菌體殘片或培養液成分除去以內的獲得及提純，理應制訂對應的安全操作規程，采取一定的有效措施降低設備的生物降解和環境污染，確保所得的商品具備連續平穩的品質。

（三）分離出來和提純選用存放同業實際操作的，其自然環境理應可以確保產品品質。

（四）機器設備用以好幾個商品的獲得、分離出來、提純時，理應提升對應的控制方法，如應用專門的層析介質或開展附加的檢測。

第十一章 專業術語

第四十九條 以下專業術語含意是：

（一）傳統式發醇

指運用自然出現的細菌或用傳統的方式（如輻照度或化學誘變）改進的細菌來生產制造原輔料的加工工藝。用“傳統式發醇”生產制造的原輔料通常是小分子水商品，如抗菌素、碳水化合物、維他命和糖原。

（二）非無菌檢測原輔料

法律規定藥品標準中未列有無菌檢測檢查項目的原輔料。

（三）重要品質特性

指某類物理學、有機化學、分子生物學或微生物學的特性，理應有適度程度、范疇或遍布，確保預估的產品品質。

（四）加工工藝改性劑

在原輔料或正中間商品生產制造中起協助功效、自身不參加有機化學或分子生物學反映的原材料（如硅藻土助濾劑、活性碳，但不包括有機溶劑）。

（五）水解液

結晶體或分離出來后余下的殘余液。

新版本GMP規范歸納如下所示：

GMP規范:藥物生產現場管理標準(2010年修定)原文

藥物生產現場管理標準附則1-無菌檢測藥物

藥物生產現場管理標準附則2-原輔料

藥物生產現場管理標準附則3-生物制藥

藥物生產現場管理標準附則4-血制品

藥物生產現場管理標準附則5-藥物制劑

全文由來：http://m.aliil.com/